ფარმაკოლოგიური თვისებები
ტროპისეტრონი წარმოადგენს ცნს-ში და პერიფერიულ ნეირონებში ლოკალიზებული სეროტონინის 5-HT3 რეცეპტორების მაღალ სელექტიურ ბლოკატორს, რომელთა სტიმულაციასთან დაკავშირებულია ღებინების ცენტრის აგზნება. ტროპისეტრონი იწვევს გულისრევისა და ღებინების კუპირებას სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატებით ქიმიოთერაპიის დროს.
ქირურგიული ოპერაციების და სხვადასხვა, მათ შორის ზოგიერთი ქიმიოთერაპიული პრეპარატებით მკურნალობის დროს ადგილი აქვს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის ლორწოვან გარსში განლაგებული ენტეროქრომაფინის მსგავსი უჯრედებიდან სეროტონინის (5-HT) გამოყოფას, რაც იწვევს ღებინების რეფლექსის და მასთან დაკავშირებული გულისრევის შეგრძნების ინიცირებას.
ტროპისეტრონი იწვევს აღნიშნულ რეფლექსში მონაწილე, პერიფერიულ ნეირონებში განლაგებული პრესინაფსური 5-HT3 რეცეპტორების და ცნს-ში ლოკალიზებული 5-HT3-რეცეპტორების სელექტიურ ბლოკადას და ცთომილი ნერვის “არეა პოსტრემა”-ზე. ირიბი მოქმედების დათრგუნვას.
სწორედ აღნიშნული თვისებები განაპირობებს ტროპისეტრონის სპეციფიკური, ღებინების საწინააღმდეგო მოქმედების მექანიზმის საფუძველს. ტროპისეტრონის მოქმედება გრძელდება 24 სთ-ს, რაც იძლევა პრეპარატის გამოყენების საშუალებას ერთხელ დღეში.
ფარმაკოკინეტიკა
შეწოვა:
ტროპისეტრონი თითქმის მთლიანად შეიწოვება კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მიერ (95%-ზე მეტი). ნახევრადაბსორბციის პერიოდი საშუალოდ შეადგენს დაახლოებით 20 წთ-ს.
განაწილება:
ტროპისეტრონი უკავშირდება სისხლის ცილებს, უმეტესად ალფა-გილიკოპროტეინებს 71%-ით. პრეპარატის განაწილების მოცულობა მოზრდილებში შეადგენს 400-დან 600 ლ-მდე;
3-დან 6 წლამდე ასაკის ბავშვებში - დაახლოებით 145 ლ;
7-დან 15 წლამდე ასაკის ბავშვებში - დაახლოებით 265 ლ-ს.
მეტაბოლიზმი:
ტროპისეტრონის მაქსიმალური კონცენტრაცია სისხლის პლაზმაში აღინიშნება 3 სთ-ის განმავლობაში. ბიოშეღწევადობა დამოკიდებულია პრეპარატის დოზაზე: 5 მგ-იანი დოზით მიღებისას ბიოშეღწევადობა დაახლოებით შეადგენს 60%-ს და იზრდება (100%-მდე) პრეპარატის 45 მგ-იანი დოზით მიღებისას.
პრეპარატის ბიოშეღწევადობისა და ნახევრად გამოყოფის პერიოდის საბოლოო მნიშვნელობები ბავშვებსა და მოზრდილებში ერთნაირია.
ტროპისეტრონის მეტაბოლიზმი მიმდინარეობს ძირითადად ღვიძლში ინდოლის ჯაჭვის ჰიდროქსილირებით მე-5, მე-6 ან მე-7 მდგომარეობაში კონიუგაციის რეაქციით გლუკურონიდის ან სულფატის წარმოქმნით და მათი გამყოფით შარდთან ან ნაღველთან ერთად (შარდში და განავალში მეტაბოლიტების შემცველობის თანაფარდობა შეადგენს 5:1). მეტაბოლიტები ნაკლებად აქტიურია და პრაქტიკულად არ მონაწილეობენ ტროპისეტრონის ფარმაკოლოგიური მოქმედების რეალიზაციაში.
მეტაბოლიზმის ხარისხი დამოკიდებულია პაციენტის ინდივიდუალურ თავისებურებებზე. ტროპისეტრონის მეტაბოლიზმი დამოკიდებულია გენეტიკურად დეტერმინირებულ სპარტეინ/დებრიზოხინის პოლიმორფიზმზე. ცნობილია, რომ ევროპული რასის ადამიანთა დაახლოებით 8%-ს გააჩნია სპარტეინ/დებრიზოხინის დაბალი მეტაბოლიზმი.
ტროპისეტრონის ხელმეორედ დანიშვნის დროს 10 მგ-ზე მეტი დოზით 2-ჯერ დღეში, შესაძლებელია ტროპისეტრონის მეტაბოლიზმში მონაწილე ღვიძლის ფერმენტული სისტემის გაჯერება, რასაც თან ახლავს სისხლის პლაზმაში ტროპისეტრონის მაჩვენებლების დოზადამოკიდებული მომატება.
იმ პირებშიც კი, რომლებშიც ტროპისეტრონის მეტაბოლიზმი ნელა მიმდინარეობს, პრეპარატის აღნიშნული დოზით მიღება არ იწვევს პლაზმაში ტროპისეტრონის კონცენტრაციის ზღვრულზე მეტი მნიშვნელობით მომატებას. გულისრევისა და ღებინების თავიდან აცილების მიზნით, სიმსივნის საწინააღმდეგო ქიმიოთერაპიული პრეპარატებით მკურნალობის დროს, პრეპარატის რეკომენდებული დოზით გამოყენების შემთხვევაში (6 დღის განმავლობაში, რომელიც შეესაბამება 5 მგ-ს ერთხელ დღეში), ტროპისეტრონის დაგროვებას ორგანიზმში არა აქვს კლინიკური მნიშვნელობა.
სწრაფი მეტაბოლიზმის მქონე პირებში ტროპისეტრონის ნახევრადგამოყოფის პერიოდი (ბეტაფაზა) შეადგენს დაახლოებით 4 სთ-ს, ხოლო ნელი მეტაბოლიზმის მქონე პირებში აღნიშნული მაჩვენელის სიდიდე შესაძლებელია გახანგრძლივდეს და შეადგენს 8 სთ-ს.
ტროპისეტრონის საერთო კლირენსი შეადგენს დაახლოებით 1 ლ-წთ-ში, ხოლო თირკმელების კლირენსი - აღნიშნული მაჩვენებლის დაახლოებით 10%-ს.
ტროპისეტრონის ნელი მეტაბოლიზმის მქონე პაციენტებში საერთო კლირენსი ქვეითდება 0.1-0.2 ლ/წთ-მდე, ამ დროს თირკმელების კლირენსის მაჩვენებელი უცვლელია.
არათირკმლისმიერი კლირენსის დაქვეითება იწვევს ნახევრადგამოყოფის პერიოდის დაახლოებით 4-5-ჯერ გახანგრძლივებას და მრუდი „კონცენტრაცია-დრო“ ფართის (AUC) მაჩვენებლის 5-7-ჯერ მომატებას. აღნიშნულ პაციენტებში პრეპარატის მაქსიმალური კონცენტრაციის სიდიდისა და განაწილების მოცულობის მნიშვნელობები არ განსხვავდება მათი შესაბამისი მაჩვენებლებისაგან ტროპისეტრონის სწრაფი მეტაბოლიზმის მქონე პირებში.
ტროპისეტრონის ნელი მეტაბოლიზმის მქონე პაციენტებში შარდთან ერთად გამოყოფილი შეუცვლელი პრეპარატის რაოდენობა უფრო მაღალია, ვიდრე პაციენტებში ტროპისეტრონის სწრაფი მეტაბოლიზმით.
ჩვენებები
- სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიის დროს წარმოშობილი გულისრევისა და ღებინების თავიდან აცილება;
- ოპერაციისშემდგომი გულისრევისა და ღებინების პროფილაქტიკა და მკურნალობა.
- გინეკოლოგიურ ინტრააბდომინალური ქირურგიული ჩარევის შემდგომ წარმოშობილი გულისრევისა და ღებინების თავიდან აცილება.
დოზირების რეჟიმი
სიმსივნის საწინააღმდეგო თერაპიის დროს წარმოშობილი გულისრევისა და ღებინების თავიდან აცილება:
- ბავშვებში 2 წლის ასაკის ზევით ტროპისეტრონის რეკომენდებული დოზა შეადგენს 0.2 მგ/კგ წონაზე; მაქსიმალური სადღეღამისო დოზა - 5 მგ-მდე. პირველ დღეს, გარკვეული ხნით ადრე ციტოსტატური საშუალების მიღებამდე, პრეპარატი შეჰყავთ ვენაში წვეთობრივად, ან ინფუზიის სახით (ნატრიუმის ქლორიდის იზოტონურ ხსნარში, რინგერის ხსნარში, გლუკოზის 5% ან ფრუქტოზის 5% ხსნარში განზავების შემდეგ), ან ნელა ნაკადისებურად (1 წთ-ის განმავლობაში). შემდგომში მე-2 დღიდან მე-6 დღის ჩათვლით პრეპარატი ენიშნებათ შიგნით მისაღებად.
ტროპისეტრონის დანიშვნა შესაძლებელია დასალევი ხსნარის სახით, ამპულის შიგთავსის გახსნით ფორთოხლის წვენთან ერთად დილით, ჭამამდე 1 სთ-ით ადრე.
- მოზრდილებში რეკომენდებულია ტროპისეტრონის 6-დღიანი მკურნალობის კურსი - 5 მგ/დღეღამეში. პირველ დღეს, რამოდენიმე ხნით ადრე ციტოსტატიკების მიღებამდე, პრეპარატი შეყავთ ვენაში წვეთობრივად: ან ინფუზიის სახით (ნატრიუმის ქლორიდის იზოტონურ ხსნარში, რინგერის ხსნარში, გლუკოზის 5% ან ფრუქტოზის 5% ხსნარში განზავების შემდეგ), ან ნელა ნაკადისებურად (1 წთ-ის განმავლობაში). შემდგომ მე-2 დღიდან მე-6 დღის ჩათვლით პრეპარატი ენიშნებათ შიგნით მისაღებად. იმ შემთხვევაში, როდესაც მარტო ტროპისეტრონის გამოყენება არ იწვევს ღებინების საწინააღმდეგო მოქმედებას,
- პრეპარატის სამკურნალო ეფექტის გაძლიერება ხდება მცირე რაოდენობით დექსამეტაზონის დანიშვნით.
ოპერაციის შემდგომ გულისრევისა და ღებინების პროფილაქტიკა და მკურნალობა.
- მოზრდილებში რეკომენდებულია ტროპისეტრონის ვენაში ინექცია 2 მგ-იანი დოზით, ან ინფუზიის სახით (წინასწარ განზავების შემდეგ). ან ნელი ინექციის სახით (30 წმ-ის განმავლობაში). ოპერაციის შემდგომ გულისრევისა და ღებინების თავიდან აცილების მიზნით ტროპისეტრონის მიღება რეკომენდებულია ნარკოზის მიღებამდე რამდენიმე ხნით ადრე.
გამოყენების ინსტრუქცია:
ტროპისეტრონის ამპულები შეიცავს 2 მგ/2 მლ ან 5 მგ/5 მლ პრეპარატის წყლიან ხსნარს.
ამპულის შემადგენლობაში შემავალი ხსნარი შეთავსებადია შემდეგ საინექციო ხსნარებთან (1 მგ ტროპისეტონს ხსნიან 20 მლ-ში): გლუკოზის 5% ხსნარი (წონა/მოცულობით); მანიტოლის 10%-იან ხსნარი (წონა/მოცულობით); რინგერის ხსნარი, ნატრიუმის ქლორიდის 0.9% ხსნარი (წონა/მოცულობით); კალიუმის ქლორიდის 0.3% ხსნარი (წონა/მოცულობით); ფრუქტოზის 5% ხსნარი (წონა/მოცულობით). ამპულის შემადგენლობაში შემავალი ხსნარი შეთავსებადი აგრეთვე ჩვეულებრივ ტიპის საინფუზიო კონტეინერებთან (რომლებიც დამზადებულია მინისაგან, PVC) და ინფუზიისთვის საჭირო სხვა კომპლექტებთან.
გვერდითი მოვლენები
ტროპისეტრონის გამოყენებისას რეკომენდულ დოზებში გვერდითი ეფექტები გარდამავალი ხასიათისაა. 2 მგ-იანი დოზით პრეპარატის გამოყენების დროს ხშირად აღინიშნება თავის ტკივილი, ხოლო 5 მგ-იანი დოზით პრეპარატის გამოყენებისას ადგილი აქვს თავბრუსხვევას, გადაღლილობას და ცვლილებებს კუჭ-ნაწლავის ტრაქტის მხრივ - მუცლის ტკივილს და დიარეას. ისევე როგორც 5-HT3 რეცეპტორების სხვა ანტაგონისტების გამოყენების დროს, იშვიათად აღინიშნება ჰიპერმგრძნობელობის რეაქცია (“I ტიპის რეაქცია”), რომლისთვისაც დამახასიათებელია შემდეგი სიმპტომები: სახის ჰიპერემია და/ან გენერალიზებული ურტიკარია, მკერდის ძვლის არეში სიმძიმის შეგრძნება, ქოშინი, სწრაფად მიმდინარე ბრონქოსპაზმი, არტერიული ჰიპოტენზია.
იშვიათ შემთხვევებში - კოლაფსი, გულის წასვლა ან გულის გაჩერება, რაც შეიძლება გამოწვეული იქნას თანმხლები თერაპიით ან ძირითადი დაავადებით.
უკუჩვენებები
ტროპისეტრონის, 5-HT3 რეცეპტორების სხვა ანტაგონისტების ან პრეპარატში შემავალი კომპონენტების მიმართ მომატებული მგრძნობელობა.
ორსულობა და ლაქტაცია
ორსულობის პერიოდში ტროპისეტრონის დანიშვნა ნებადართული არ არის, გარდა იმ ქირურგიული პროცედურების ჩატარებისა, სამედიცინო აბორტის დროს, როდესაც საჭიროა ოპერაციისშემდგომი გულისრევისა და ღებინების თავიდან აცილება.
მონაცემები ტროპისეტრონის ექსკრეტირების შესახებ დედის რძეში დღეისათვის ცნობილი არ არის, ამიტომ ლაქტაციის პერიოდში ტროპისეტრონის გამოყენების შემთხვევაში საჭიროა შეწყდეს ძუძუთი კვება.
განსაკუთრებული მითითებები
პრეპარატის გამოყენება იმ კატეგორიის პაციენტებში, რომლებშიც სპარტეინ/დებრიზოქინის მეტაბოლიზმი ნელა მიმდინარეობს:
♦ აღნიშნული კატეგორიის პაციენტებში (ისინი შეადგენენ ევროპეიდული რასის პოპულაციის დაახლოებით 8%-ს), ტროპისეტრონის ნახევრადგამოყოფის პერიოდი ხანგრძლივდება (4-5-ჯერ, იმ პირებთან შედარებით, რომლებშიც ინტენსიურად მიმდინარეობს სპარტეინ/დებრიზოქინის მეტაბოლიზმი). მიუხედავად ამისა, ტროპისეტრონის ვენაში ინექციის დროს 40 მგ-იანი დოზით 2-ჯერ დღეში, 7 დღის განმავლობაში, ჯანმრთელ მოხალისეებში, რომლებშიც სპარტეინ/დებრიზოქინის მეტაბოლიზმი ნელა მიმდინარეობს, სერიოზული გვერდითი ეფექტები არ აღინიშნება. აღნიშნული დაკვირვებები იმაზე მეტყველებს, რომ პაციენტებში, რომლებშიც სპარტეინ/დებრიზოქინის მეტაბოლიზმი ნელა მიმდინარეობს, მკურნალობის 6 დღიანი კურსისას პრეპარატის ჩვეულებრივ სადღეღამისო დოზის 5 მგ-ის შემცირება საჭირო არ არის.
პრეპარატის გამოყენება ღვიძლისა და თირკმელების ფუნქციის მოშლით შეპყრობილ პაციენტებში:
♦ მწვავე ჰეპატიტით ან ღვიძლის ცხიმოვანი დისტროფიით დაავადებულ პაციენტებში ტროპისეტრონის ფარმაკოკინეტიკის მაჩვენებლების ცვლილებები არ აღინიშნება, ღვიძლის ციროზით ან თირკმელების ფუნქციის მოშლით შეპყრობილ პაციენტებში შესაძალებელია სისხლის პლაზმაში ტროპისეტრონის მაჩვენებლები აღემატებოდეს (მაქსიმალურად 50%-ით) იმ მაჩვენებლებს, რომლებიც აღენიშნებათ იმ ჯგუფის ჯანმრთელ მოხალისეებს, რომლებშიც სპარტეინ/დებრიზოქინის მეტაბოლიზმი ინტენსიურად მიმდინარეობს. მიუხედავად ამისა, ტროპისეტრონის რეკომენდებული 6 დღიანი კურსის დღეღამეში 5 მგ-იანი დოზით დანიშვნის შემთხვევაში პრეპარატის დოზა კორექციას არ საჭიროებს.
პრეპარატის გამოყენება არტერიული ჰიპერტონიით შეპყრობილ პაციენტებში:
♦ არტერიული ჰიპერტონიით დაავადებულ პაციენტებში ტროპისეტრონის დანიშვნა დღეღამეში 10 მგ-ზე მეტი დოზით ნებადართული არ არის, რადგან პრეპარატმა შეიძლება გამოიწვიოს წნევის შემდგომი მომატება.
პრეპარატის გამოყენება გულის დაავადების დროს:
♦ პრეპარატი სიფრთხილით ენიშნებათ გულის რითმის და გამტარებლობის დარღვევით შეპყრობილ პაციენტებს, აგრეთვე ანტიარითმული პრეპარატებით ან ბეტა-ადრენობლოკატორებით მკურნალობის დროს, შესაბამისი გამოცდილების თანახმად ტროპისეტრონის და სანარკოზო საშუალებების ერთდროულად გამოყენება აღნიშნულ შემთხვევებში ნებადართული არ არის.
♦ ბავშვებში 2 წლის ასაკის ზემოთ ტროპისეტრონის გამოყენება შესაძლებლია.
ხანდაზმულ პაციენტებში ტროპისეტრონის გამოყენების შესახებ მონაცემები შესწავლილი არ არის.
პრეპარატის უარყოფითი მოქმედების შესახებ არ არსებობს მონაცემები ავტოტრანსპორტის მძღოლებში და იმ პირებში, რომელთა მუშაობა ტექნიკასთან მოითხოვს მაქსიმალურ ყურადღებას. მიუხედავად ამისა, საჭიროა პრეპარატის ისეთი გვერდითი მოვლენების გათვალისწინება, როგორიცაა: თავბრუსხვევა, და გადაღლილობა.
ჭარბი დოზირება
სიმპტომები: ტროპისეტრონის განმეორებითი მიღებისას მაღალი დოზებით, თერაპიულთან შედარებით, ვითარდება მხედველობითი ჰალუცინაციები. არტერიული ჰიპერტონიით დაავადებულ ავადმყოფებში შესაძლებელია წნევის მომატება. მკურნალობა სიმპტომატურია, ორგანიზმისთვის სასიცოცხლოდ მნიშვნელოვანი ფუნქციების სისტემატური კონტროლის და პაციენტის მდგომარეობის მიხედვით.
სხვა წამლებთან ურთიერთქმედება
- ტროპისეტრონის კომბინაცია რიფამპიცინთან ან სხვა სამკურნალო პრეპარატებთან, რომლებიც აინდუცირებენ ღვიძლის მიკროსომულ ფერმენტებს (მაგ. ფენობარბიტალთან) ამცირებს პლაზმაში ტროპისეტრონის კონცენტრაციას და აგრეთვე მის ღებინების საწინააღმდეგო ეფექტს. ამიტომ ტროპისეტრონის სწრაფი მეტაბოლიზმის მქონე პაციენტებში აუცილებელია ტროპისეტრონის დოზის გაზრდა (ტროპისეტრონის ნელი მეტაბოლიზმის მქონე პაციენტებში, პრეპარატის დოზის გაზრდა საჭირო არ არის).
- ციტოქრომ P450 ფერმენტული სისტემის ინჰიბიტორების როგორიცაა ციმეტიდინის მოქმედება ტროპისეტრონის კინეტიკურ მაჩვენებლებზე სისხლის პლაზმაში უმნიშვნელოა; აღნიშნულ შემთხვევებში ტროპისეტრონის დოზა კორექციას არ საჭიროებს.
- ტროპისეტრონსა და სანარკოზო საშუალებას შორის ურთიერთქმედების შესახებ კვლევები ჩატარებული არ არის.
ტროპისეტრონის კომბინაციით სხვა პრეპარატებთან ზოგიერთ ავადმყოფებში ადგილი აქვს QT ინტერვალის გახანგრძლივებას. ამავე დროს, მხოლოდ ტროპისეტრონის თერაპიულ დოზებში გამოყენების შემთხვევაში QT ინტერვალის გახანგრძლივებას არ ჰქონდა ადგილი. ამასთან დაკავშირებით საჭიროა განსაკუთრებული სიფრთხილე ტროპისეტრონის კომბინაციის დროს იმ პრეპარატებთან, რომლებიც იწვევენ QT ინტერვალის გახანგრძლივებას.
