ფლუდარა – FLUDARA – ФЛУДАРА

საერთაშორისო დასახელება:

FLUDARABINE PHOSPHATE

მწარმოებელი: SCHERING AG, გერმანია

მოქმედი ნივთიერება: ფლუდარაბინის ფოსფატი

კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი:

სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება.

შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა:

შემოგარსული ტაბლეტები: ბლისტერზე 5ც., შეფუთვაში 2, 3, 4 და 5 ბლისტერი.

1 ტაბ.

ფლუდარაბინის ფოსფატი............  50 მგ

დამხმარე ნივთიერებები:

მიკროკრისტალური ცელულზა, ლაქტოზის მონოჰიდრატი, სილიციუმკოლოიდური დიოქსიდი, ნატრიუმის კარბოქსიმეთილცელულოზა, მაგნიუმის სტეარატი, ჰიპრომელოზა, ტალკი, ტიტანის დიოქსიდი, რკინის  ყვითელი ოქსიდი, რკინის წითელი ოქსიდი.

ლიოფილიზირებული ფხვნილი საინექციო ან საინფუზიო ხსნარის მოსამზადებლად: ფლაკონში, შეფუთვაში 1 ც.

1 ფლ.

ფლუდარაბინის ფოსფატი ......... 50 მგ

დამხმარე ნივთიერებები:

მანიტოლი 50 მლ, ნატრიუმის ჰიდროქსიდი (pH-ის შესაბამისი დონის შესანარჩუნებლად)

ფარმაკოლოგიური თვისებები:

ფლუდარა შეიცავს ფლუდარაბინის ფოსფატს, ვირუსის საწინააღმდეგო აგენტის ვიდარაბინ 9-β-D არაბინოფურანაზოლიდანენის (არა-A) ფტორირებულ ნუკლეოტიდურ ანალოგს, რომელიც შედარებით მდგრადია ადენოდინდეზამინაზით დეზამინირების მიმართ.

ადამიანის ორგანიზმში ფლუდარაბინის ფოსფატი სწრაფად დეფოსფოლირდება 2-ფტორ-არა-A-მდე რომელიც უჯრედების მიერ მიტაცების შემდეგ, უჯრედის შიგნით ფოსფორილდება აქტიურ ტრიფოსფატამდე (2-ფტორ-არა-ატფ). ეს მეტაბოლიტი აინჰიბირებს რნმ-რედუქტაზას, დნმ-პოლიმერაზას (ალფა, დელტა და ეპილონი), დნმ-პრაიმაზას და დნმ-ლიგაზას, რაც იწვევს დნმ-ის სინთეზის დარღვევას. ამის გარდა ნაწილობრივ ინჰიბირდება რნმ-პოლიმერაზა II ცილის სინთეზის შემდგომი დაქვეითებით.

ფარმაკოკინეტიკა:

ფლუდარაბინის ფარმაკოკინეტიკასა და ონკოლოგიურ ავადმყოფებში სამკურნალო ეფექტებს შორის მკვეთრი კორელაცია არ გამოვლენილა. ამასთან ნეიტროპენიის აღმოჩენის სიხშირე და ჰემატოკრიტის ცვლილებები დოზადამოკიდებულია.

ფლუდარაბინის ფოსფატი (2-ფთო-არა-ამფ) არის ფლუდარაბინის წყალში ხსნადი წინამორბედი. ადამიანის ორგანიზმში 2-ფთო-არა-ამფ სწრაფად და მთლიანად დეფოსფორილდება+ ნუკლეოზიდ 2 -ფთო-არა-A-მდე. პლაზმის ცილებთან კავშირი უმნიშვნელოა.

პრეპარატის სტანდარტული დოზის ერთჯერადი ინფუზიის შემდეგ ავადმყოფების პლაზმაში მაქსიმალური კონცენტრაცია, რომელიც უდრის 3.5-3.7 მკგ-ს, მიიღწევა ინფუზიის დამთავრებისას. პრეპარატის 5-ჯერ შეყვანის შემდეგ შეიმჩნევა მაქსიმალური კონცენტრაციის ზომიერი მომატება 4.4-4.8 მკმ-მდე ინფუზიის დამთავრებისას. 2-ფტორ-არა-A-ს კუმულაცია თერაპიის რამოდენიმე ციკლის შემდეგ შეიძლება გამოირიცხოს. ინფუზიის დამთავრების შემდეგ შეიმჩნევა კონცენტრაციის სამფაზიანი შემცირება, ნახევარგამოყოფის საწყისი ფაზით 5 წუთი, შუალედური 1-2 საათი და ტერმინალური - დაახლოებით 20 საათი.

ფლუდარაბინის ფოსფატის შიგნით მიღებისას პლაზმაში 2-ფტორ-არა-A-ს მაქსიმალური დონეები მიიღწევა 1-2 საათის შემდეგ და შეადგენს ი/ვ ინფუზიის ბოლოს, არსებულის 20-30%-ს. ერთჯერადი და განმეორებითი მიღებისას 2-ფტორ-არა-A-ს საშუალო ბიოშეღწევადობა იმყოფებოდა 50-65%-ის ფარგლებში. 2-ფთო-არა-A-ს საკვებთან ერთად მიღებისას, შეიმჩნეოდა ბიოშეღწევადობის (AUC) უმნიშვნელო მომატება (max) უმნიშვნელო მომატება და მაქსიმალური კონცენტრაციის მიღწევის დროის (T_max) შემცირება, ხოლო ნახევარგამოყოფის პერიოდის ტერმინალური ფაზის პერიოდი არ იცვლება.

2-ფტორ-არა-A ძირითადად გამოიყოფა თირკმელებით (შეყვანილი დოზის 40-60%). 2 ფტორ-არა-A აქტიურად ტრანსპორტირდება ლეიკემიურ უჯრედებში, რის შემდეგაც რეფოსფოლირდება მონოფოსფატამდე და ნაწილობრივ დი- და ტრიფოსფატამდე. ტრიფოსფატი (2-ფტორ-არა-ატფ) წარმოადგენს ძირითადად უჯრედშიდა მეტაბოლიტს და ერთადერთ ცნობილ მეტაბოლიტს, რომელსაც გააჩნია ციტოსტატიკური მოქმედება. 2-ფტორ-არა-ატფ-ის მაქსიმალური დონე პაციენტების ლეიკემიურ ლიმფოციტებში, საშუალოდ შეიმჩნევა მე-4 საათზე და საშუალო პიკური კონცენტრაცია ხასიათდება მნიშვნელოვანი მერყეობით (საშუალოდ, დაახლოებით 20 მკმ). 2-ფტორ-არა-ატფ-ის კონცენტრაცია ლეიკემიურ უჯრედებში იყო მნიშვნელოვნად მაღალი, ვიდრე მისი მაქსიმალური კონცენტრაცია პლაზმაში, რაც მიუთითებს სიმსივნურ უჯრედებში ნივთიერების კუმულაციაზე. 2-ფტორ-არა-ატფ-ის ნახევარგამოყოფის პერიოდი სამიზნე უჯრედებიდან საშუალოდ შეადგენს 15-და 23 საათს.

ჩვენებები:

• ქრონიკული უჯრედული ლიმფოლეიკოზი (ქულ);
• დაბალი ხარისხის ავთვისებიანობის არახოჯკინის ლიმფომები.

მიღების წესი და დოზირება:

ტაბლეტები

რეკომენდებული დოზა შიგნით მისაღებად შეადგენს 40 მგ/კვ.მ დღეში 5 დღის განმავლობაში ყოველ 28 დღეში. ტაბლეტების მიღება შეიძლება როგორც უზმოზე, ასევე საკვებთან ერთად. ტაბლეტები იყლაპება მთლიანად (დაუღეჭავად და გაუტეხავად) წყლის დაყოლებით.

ინტრავენური შეყვანა

ფლუდარა შეიყვანება მხოლოდ ვენაში. ფლუდარას ექსტრავაზალურად შეყვანისას, გამოხატული ლოკალური გვერდითი რეაქციების განვითარების შესახებ მონაცემები არ არსებობს. მიუხედავად ამისა, საჭიროა პრეპარატის სისხლძარღვის გარეთ მოხვედრის მაქსიმალურად გამორიცხვა.

ფლუდარაბინის ფოსფატის რეკომენდებული დოზა ინტრავენური შეყვანისას შეადგენს 25 მგ/კვ.მ. ყოველდღიურად, 5 დღის განმავლობაში ყოველ 28 დღეში.

ყოველი ფლაკონის შიგთავსი იხსნება 2 მლ საინექციო წყალში. მომზადებული ხსნარის ყოველი 1 მლ შეიცავს 25 მგ ფლუდარაბინის ფოსფატს.

საჭირო დოზას (სხეულის ზედაპირის მიხედვით გამოთვლილს) იღებენ შპრიცით. შემდეგ ამ დოზას ხსნიან 10 მლ ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%-იან ხსნარში და შეყავთ ვენაში ნაკადით ან ხსნიან 100 მლ ნატრიუმის ქლორიდის 0.9%-იან ხსნარში და შეყავთ ვენაში წვეთოვნად დაახლოებით 30 წთ-ის  განმავლობაში.

მკურნალობის ხანგრძლივობა დამოკიდებულია ეფექტზე და პრეპარატის ამტანობაზე.

ქულ ავადმყოფებს ფლუდარა უნდა დაენიშნოს მაქსიმალური პასუხის (სრული ან ნაწილობრივი რემისიის, ძირითადად 6 ციკლი) მიღებამდე რის შემდეგაც მკურნალობა უნდა შეწყდეს.

დაბალი ხარისხის ავთვისებიანობის არაჰოჯკინის ლიმფომების მქონე ავადმყოფებში ფლუდარით მკურნალობა უნდა ჩატარდეს მაქსიმალური პასუხის (სრული ან ნაწილობრივი რემისია) მიღებამდე. მაქსიმალური ეფექტის მიღების შემდეგ საჭიროა კონსოლიდაციის ორი ციკლის ჩატარების აუცილებლობის გადაწყვეტა. კლინიკური გამოკვლევების მონაცემებით დაბალი ხარისხის ავთვისებიანობის არაჰოჯკინის ლიმფომების მქონე ავადმყოფების უმეტესობამ ჩაიტარა მკურნალობის არა უმეტეს 8 ციკლი.

ბავშვებში ფლუდარას ეფექტურობა და უსაფრთხოება შესწავლილი არ არის.

თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება კრეატინინის კლირენსის 30-დან 70 მლ/წთ-მდე დოზა უნდა შემცირდეს 50%-ით. ტოქსიკურობის შესაფასებლად საჭიროა მუდმივი ჰემატოლოგიური კონტროლი. 30 მლ/წთ-ზე ნაკლები კრეატინინის კლირენსისას ფლუდარით მკურნალობა უკუნაჩვენებია.

გვერდითი მოვლენები:

გვერდითი მოვლენების სიხშირე მოყვანილია ქვემოთ, შემდეგი გრადაციის შესაბამისად: ტიპიური (1%), იშვიათი (0.1% და

ზოგადი რეაქციები: ცხელება, შეუძლოდ ყოფნა, სისუსტე, დაღლილობა, პერიფერიული შეშუპებები მიეკუთვნება ტიპიურ მოვლენებს.

სისხლმბადი სისტემის მხრივ: ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია და ანემია შეიმჩნევა პაციენტების უმეტესობაში. ნეიტროფილების რიცხვის მაქსიმალური შემცირება საშუალოდ შეიმჩნევა მე-13 დღეს (მე-2-დან 32-დღეს). მიელოსუპრესია შეიძლება იყოს გამოხატული და ჰქონდეს კუმულაციური ხასიათი.

ლიმფოციტების რიცხვის შემცირებამ რაც შეიმჩნევა ფლუდარით ხანგრძლივი მკურნალობისას, შეიძლება გამოიწვიოს ოპორტუნისტული ინფექციების განვითარების რისკის გაზრდა. მათ შორის ინფექციები, რომლებიც ვითარდება ლატენტური ვირუსული ინფექციების რეაქტივაციის შედეგად. მაგალითად, პროგრესირებადი მულტიფოკალური ლეიკოენცეფალოპათია.

მეტაბოლიზმის დარღვევა: სიმსივნის ლიზისის შედეგად იშვიათ შემთხვევებში შეიძლება განვითარდეს ჰიპერურიკემია, ჰიპერფოსფატემია, ჰიპოკალციემია, მეტაბოლური აციდოზი, ჰიპერკალიემია, ჰემატურია, ურატული კრისტალური და თირკმლის ფუნქციის დარღვევა. სიმსივნის ლიზისის პირველი ნიშანი შეიძლება იყოს მწვავე ტკივილი და ჰემატურია.

ცენტრალური და პერიფერიული ნერვული სისტემის მხრივ: პერიფერიული ნეიროპათია. იშვიათად კომატოზური ან აგზნებადი მდგომარეობები. ეპილეპტოფორმული შეტევები, ცნობირების აღრევა.

გრძნობის ორგანოების მხრივ: მხედველობის დარღვევა, იშვიათ შემთხვევებში შეიმჩნეოდა მხედველობის ნერვის ნევრიტი, მხედველობის ნეიროპათია და სიბრმავე.

სასუნთქი სისტემის მხრივ: პნევმონიები. იშვიათად - ფილტვის ინფილტრატები, პნევმონიტი, ფილტვების ფიბროზი, რომელსაც ახლავს ქოშინი და ხველა.

საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ: გულისრევა, ღებინება, დიარეა, ანორექსია, სტომატიტი. იშვიათ შემთხვევებში, თრომბოციტოპენიის შედეგად შეიმჩნეოდა სისხლდენა საჭმლის მომნელებელი ტრაქტიდან. იშვიათად შეიმჩნეოდა სისხლში ღვიძლის და კუჭქვეშა ჯირკვლის ფერმენტების მომატება.

გულ-სისხლძარღვთა სისტემის მხრივ: იშვიათ შემთხვევებში ადგილი ჰქონდა გულის უკმარისობის და არითმიების განვითვრებას.

შარდ-სასქესო სისტემის მხრივ: დარეგისტრირებულია ჰემორაგიული ცისტიტების იშვიათი შემთხვევები.

კანის და კანის საფარველების მხრივ: გამონაყარი კანზე. იშვიათ შემთხვევებში შეიძლება განვითარდეს სტივენს-ჯონსის სინდრომი ან ტოქსიკური ეპიდერმული ნეკროლიზი (ლაიელის სინდრომი).

აუტოიმუნური რეაქციები: ანამნეზში აუტოიმუნური პროცესების არსებობისგან ან არარსებობისგან, ასევე კუმბსის სინჯის შედეგისგან დამოუკიდებლად, ფლუდარით მკურნალობისას ან შემდეგ, აღწერილი იყო სიცოცხლისათვის საშიში და ზოგჯერ ლეტალური შედეგის აუტოიმუნური რეაქციები (აუტოიმუნური ჰემოლიზური ანემია, აუტოიმუნური თრომბოციტოპენია, თრომბოციტოპენიური პურპურა ევანსის სინდრომი).

უკუჩვენებები:

* ჰიპერმგრძნობელობა ფლუდარაბინზე და პრეპარატის სხვა კომპონენტებზე;

* თირკმლის ფუნქციის დაქვეითება კრეატინინს კლირენსით 30 მლ/წთ-ზე ნაკლები;

* დეკომპენსირებული ჰემოლიზური ანემია;

* ორსულობა და ლაქტაცია

განსაკუთრებული მითითებები:

◄ დასუსტებული, ძვლის ტვინის ფუნქციის მნიშვნელოვნად დაქვეითებული ფუნქციის (თრომბოციტოპენია, ანემია, ან/და გრანულოციტოპენია), იმუნოდეფიციტის; მწვავე ვირუსული, სოკოვანი ან ბაქტერიული ინფექციის მქონე ავადმყოფებში, ბავშვებში და პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით (ფლუდარას ეფექტურობა და უსაფრთხოება ბავშვებში და პაციენტებში ღვიძლის უკმარისობით შესწავლილი არ არის).

◄ 75 წელზე უფროს ავადმყოფებში (კლინიკური მონაცემების არასაკმარისობის გამო) ფლუდარა უნდა დაინიშნოს სიფრთხილით, რისკი/სარგებლის თანაფარდობის შეფასების შემდეგ.

განსაკუთრებული მითითებები:

- ფლუდარით მკურნალობა უნდა ჩატარდეს ექიმის კონტროლით, რომელსაც აქვს ციტოსტატიკური საშუალებების გამოყენების გამოცდილება;

- პაციენტები, რომლებიც ღებულობენ ფლუდარას, უნდა დააკვირდნენ ჰემატოლოგიური და არაჰემატოლოგიური (პირველ რიგში ნევროლოგიური) ტოქსიკურობის სიმპტომებს. რეკომენდებულია პერიფერიული სისხლის მონაცემების პერიოდული შეფასება ანემიის, ნეიტროპენიის, თრომბოციტოპენის გამოსავლენად, ასევე შრატში კრეატინინის კონცენტრაციის კონტროლი და კრეატინინისს კლირენსის განსაზღვრა;

- იშვიათ შემთხვევებში პაციენტებში, რომლებიც ღებულობენ ფლუდარას მაალკილირებელი ციტოსტატიკური საშუალებების მიღების წინ, ერთდროულად და შემდეგ, შეიმჩნევა მიელოდისპლასტიური სინდრომი (მდს). ფლუდარით მონოთერაპიისას (მსდ) არ შეიმჩნევა;

- რეაქცია „ტრანსპლანტატი მასპინძლის წინააღმდეგ“ (ტრანსფუზირებული იმუნოკომპეტენტური ლიმფოციტების რეაქცია მასპინძლის წინააღმდეგ), რომელიც ჩნდება ჰემოტრანსფუზიის შედეგად, შეიმჩნევა იმ ავადმყოფებში დაუსხივებელი სისხლის გადასხმისას, რომლებიც ღებულობენ ფლუდარას. არის ცნობები მაღალი ლეტალური შედეგების შესახებ, რომლებიც მოყვებოდა ამ დაავადებას. ამასთან დაკავშირებით ავადმყოფებს, რომლებსაც ესაჭიროებათ ჰემოტრანსფუზიები და რომლებიც ღებულობენ ან ღებულობდნენ ფლუდარას, უნდა გადაესხას მხოლოდ დასხივებული სისხლი;

- არის ერთეული ცნობები არსებული კანის კიბოს გაძლიერების შესახებ ფლუდარით მკურნალობის დროს;

- იმის გამო, რომ ფლუდარას უკვე თერაპიის პირველ კვირაში შეუძლია გამოიწვიოს სიმსივნის ლიზისი, საჭიროა სიფრთხილის გამოჩენა იმ ავადმყოფებში, რომლებსაც აქვს ამ სინდრომის განვითარების რისკი (განსაკუთრებით დიდი სიმსივნური მასის დროს);

- პაციენტები, რომლებიც ღებულობენ ფლუდარას უნდა დააკვირდნენ ჰემოლიზური ანემიის ნიშნების (ჰემოგლობინის დონის დაწევა და კუმბსის დადებითი სინჯი) გამოვლენას. ჰემოლიზის განვითარებისას რეკომენდებულია ფლუდარით მკურნალობის შეწყვეტა. ყველაზე გავრცელებულ სამკურნალო ღონისძიებებს ჰემოლიზური ანემიისას მიეკუთვნება დასხივებული სისხლის გადასხმა და გლიკოკოტიკოსტეროიდებით თერაპია;

- ფერტილურმა ქალებმა და მამაკაცებმა თერაპიისას და მის შემდეგ 6 თვე უნდა გამოიყენონ ჩასახვის საწინააღმდეგო საშუალებები;

- ფლუდარით მკურნალობისას და მის შემდეგ საჭიროა ცოცხალი ვაქცინებით ვაქცინაციისაგან თავის შეკავება;

- ორსულ ქალებში ფლუდარა არ ინიშნება.

ციტოსტატიკური საშუალებების გამოყენების და განადგურების წესები. გაბნეული ან გამოუყენებელი პრეპარატი უნდა დაიწვას. რეკომენდებულია ლატექსის ხელთათმანების და სათვალის გამოყენება. საჭიროა თავის დაცვა პრეპარატის შესუნთქვისგან. ხსნარის კანზე ან ლორწოვან გარსზე მოხვედრისას საჭიროა საპნით და წყლით დაბანა, თვალში მოხვედრისას კი - ჭარბი რაოდენობის წყლით ჩამობანა.

ჭარბი დოზირება:

- ფლუდარას დიდი დოზით მიღება იწვევს ნერვული სისტემის შეუქცევად ცვლილებებს როგორიცაა სიბრმავე, კომა და სიკვდილი. მაღალი დოზების გამოყენება, ძვლის ტვინის დათრგუნვიდან გამომდინარე, ასევე დაკავშირებულია გამოხატული თრომბოციტოპენიის და ნეიტროპენიის განვითარებასთან.

სპეციფიკური ანტიდოტები ფლუდარას ჭარბი დოზირებისას უცნობია. მკურნალობა დაკავშირებულია პრეპარატის შეყვანის შეწყვეტასთან და შემანარჩუნებელი თერაპიის ჩატარებასთან.

სხვა წამლებთან ურთიერთქმედება:

- ფლუდარას გამოყენება პენტოსტატინთან (დეზოქსიფორმიცინი) ქრონიკული რეფრაქტერული ლიმფოლეიკოზის მკურნალობისას ფილტვებზე მაღალი ტოქსიკურობის გამო ხშირად იწვევდა ლეტალურ შედეგს, ამიტომ ფლუდარას გამოყენება პენტოსტატინთან ერთად რეკომენდებული არ არის.

- ფლუდარას თერაპიული ეფექტურობა შეიძლება შემცირდეს დიპირიდამოლით ან ადენოზინის მიტაცების სხვა ინჰიბიტორებით.

შენახვის პირობები:

პრეპარატი ინახება არა უმეტეს 30⁰C ტემპერატურაზე, ბავშვებისათვის მიუწვდომელ ადგილას.

ვარგისიანობის ვადა: ტაბლეტები - 2 წელი;

ლიოფილიზირებული ფხვნილი - 3 წელი.

მომზადებული ხსნარი გამოიყენება მაქსიმუმ 8 საათის განმავლობაში.

აფთიაქიდან გაცემის პირობები:

პრეპარატი გაიცემა ექიმის რეცეპტით.