საერთაშორისო დასახელება:
SUNITINIB MALEATIS
მწარმოებელი: PFAIZER
მოქმედი ნივთიერება: სუნიტინიბ მალეატი
კლინიკურ-ფარმაკოლოგიური ჯგუფი:
სიმსივნის საწინააღმდეგო პრეპარატი; პროტეინთიროზინკინაზის ინჰიბიტორი
შემადგენლობა და გამოშვების ფორმა:
კაფსულები: შეფუთვაში 30 ც.
1 კაფს.
სუნიტინიბ მალეატი ............... 125 მგ
1 კაფს.
სუნიტინიბ მალეატი ............... 25 მგ
1 კაფს.
სუნიტინიბ მალეატი ................ 50 მგ
ფარმაკოლოგიური მოქმედება:
სიმსივნის საწინააღმდეგო საშუალება, პროტეინთიროკინაზის ინჰიბიტორი. უნარი აქვს ერთდროულად ინჰიბირება მოახდინოს სხვადასხვა თიროზინკინაზის რეცეპტორებისა, რომლებიც მონაწილეობენ სიმსივნის ზრდის პროცესებში, პათოლოგიურ ანგიოგენეზში და მეტასტაზების წარმოქმნაში.
ავლენს ინჰიბირების უნარს მრავალი კინაზის მიმართ; წარმოადგენს მძლავრ ინჰიბიტორს: ზრდის თრომბოციტარული ფაქტორის რეცეპტორების (PDGFRα და PDGFRβ), სისხლძარღვოვანი ენდოთელის ზრდის ფაქტორის რეცეპტორების (VEGRF1, VEGRF2 და VEGRF3), ღეროვანი უჯრედების ფაქტორების რეცეპტორების (KIT), Fms – მსგავსი თიროზინკინაზა – 3 (FLT) რეცეპტორების, ნეიროტროფიკული გლიალური ფაქტორის რეცეპტორების (RET).
სუნიტინიბი აინჰიბირებდა სხვადასხვა თიროზინკინაზას რეცეპტორებს (PDGFRα, VEGRF2 და KIT), ფოსფორილირებას სიმსივნის ქსენოგრაფტებში, გამოხატული სამიზნე თიროზინკინაზას რეცეპტორებში in vivo და აჩვენა სიმსივნის ზრდის დათრგუნვა ან მისი რეგრესია და/ან მეტასტაზების დათრგუნვა სხვადასხვა სიმსივნის ექსპერიმენტულ მოდელებში. რომელიც გამოიხატა სამიზნე თიროკინაზის რეცეპტორების დერეგულირებაში (PDGFR,RET ან KIT) in vitro და PDGFRβ და VEGRF2–დამოკიდებული ანგიოგენეზში in vivo.
ფარმაკოკინეტიკა:
შეწოვა:
შიგნით მიღებისას სუნიტინიბი კარგად შეიწოვება კუჭ–ნაწლავის ტრაქტიდან. Cmax შეადგენს 6–12 საათს. საკვები არ ახდენს გავლენას.
განაწილება და მეტაბოლიზმი:
პლაზმის ცილებთან სუნიტინიბის და მისი მატაბოლიტების დაკავშირება შეადგენს 95% და 90% შესაბამისად, კონცენტრაციისაგან დამოუკიდებლად 100–4000ნგ/მლ საზღვრებში.
Vd შეადგენს 2230ლ, რაც აჩვენებს ქსოვილებში განაწილებას.
სუნიტინიბის მეტაბოლიზმი ძირითადად ხორციელდება იზოფერმენტებით CYP3A4 რის შედეგადაც წარმოიქმნება ძირითდი აქტიური მეტაბოლიტი. აქტიური მეტაბოლიტის წილი შეადგენს AUC–ს მნიშვნელობის 23–37% .
Css სუნიტინიბის და მისი ძირითადი აქტიური მეტაბოლიტის აღწევს 10–14 დღეს. მე–14 დღისთვის სუნიტინიბის და მისი ძირითადი აქტიური მეტაბოლიტის ჯამური კონცენტრაცია შეადგენს 62.9–101 ნგ/მლ.
მრავალჯერადი ყოველდღიური მიღება ან დოზირების სხვადასხვა რეჟიმის განმეორებითი ციკლები რაიმე ცვლილებებს სუნიტინიბისა და მისი აქტიური მეტაბოლიტის ფარმაკოკინეტიკაში არ იწვევს.
გამოყოფა:
სუნიტინიბი გამოიყოფა განავალთან ერთად – 61%. თირკმელების მიერ შეუცვლელი სახით და მისი მეტაბოლიტი – 16%.საერთო კლირენსი შიგნით მიღებისას აღწევს 34–62 ლ/სთ.
T1/2 სუნიტინიბის და მისი ძირითადი აქტიური მეტაბოლიტის შეადგენს 40–60სთ და 80–110 სთ შესაბამისად.
ფარმაკოკინეტიკა განსაკუთრებულ შემთხვევებში:
ასაკი, წონა, რასა, სქესი, კრეატინინის კლირენსი და მისი ECOG შკალით შეფასება არ ახდენს კლინიკურად მნიშვნელოვან გავლენას პრეპარატისა და მისი აქტიური მეტაბოლიტის ფარმაკოკინეტიკაზე.
ჩვენებები:
- გასტროინტესტინალური სტრომალური სიმსივნე, როცა იმატინიბით თერაპიით არ არის ეფექტი მის მიმართ რეზისტენტობის ან აუტანლობის გამო;
- გავრცელებული და/ან მეტასტაზირებული თირკმლისუჯრედოვანი კიბო პაციენტებში, რომელთაც სპეციფიკური მკურნალობის კურსი არ აქვთ ჩატარებული;
- გავრცელებული და/ან მეტასტაზირებული თირკმლისუჯრედოვანი კიბო, როცა ციტოკინებით მკურნალობისას ეფექტი არ არის.
მიღების წესი და დოზირება:
პრეპარატი მიიღება შიგნით კვებისგან დამოუკიდებლად.
რეკომედებული დოზა შეადგენს 50მგ/დღ. 4 კვირის მანძილზე, შემდგომი 2 კვირიანი შესვენებებით (რეჟიმი 4/2). აქედან გამომდინარე თერაპიის სრული ციკლი შეადგენს 6 კვირას.
თუ პეპარატის მიღება გამოტოვებილი იქნა, არ არის საჭირო გამოტოვებული დოზის მიღება. პრეპარატის ჩვეულებრივი დოზა მიღებული უნდა იყოს შემდეგ დღეს
ინდივიდუალური ამტანობის მიხედვით სუტენტის დოზა შიძლება შემცირდეს ან გაიზარდოს 12.5მგ–ით. დღეღამური დოზა არ უნდა იყოს 87.5 მგ–ზე მეტი, მაგრამ არანაკლებ 25მგ.
ღვიძლის ფუნქციის დარღვევისას, როცა ასტ და/ან ალტ მომატებულია თუნდაც ძირითდი დაავადების გამო 5–ჯერ ნაკლებად, დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
თირკმელების ფუნქციის დარღვევისას, როცა შრატის კრეატინინი მომატებულია 2–ჯერ ნაკლებად, დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
ხანდაზმულებში დოზის კორექცია საჭირო არ არის.
გვერდითი მოქმედება:
შედარებით მნიშვნელოვანი გვერდითი რეაქციები დაკავშირებული სუტენტის მიღებასთნ: ფილტვის ემბოლია (1%), თრომოციტოპენია (1%), სიმსივნიდან სისხლდენა (0.9%), ფებრილური ნეიტროპენია (0.4%) და არტერიალური ჰიპერტენზია (0.4%).
პაციენტებში თირკმლის უჯრედოვანი კარცინომის დროს 2% შემთხვევაში აღინიშნებოდა ვენოზური თრომბოემბოლიები: ფილტვის თრომბოემბოლია (IV ხარისხის) – 2 პაციენტს და ღრმა ვენების თრომბოზი (III ხარისხის) – 2 პაციენტს.
გასტროინტესტინალური სტრომალური სიმსივნისას, სუნიტინიბის მიღებისას, ვენოზური თრომბოემბოლიები აღენიშნა 7 პაციენტს (3%). 7–დან 5 აღენიშნა ღრმა ვენების თრომბოზი III ხარისხის, 2 პაციენტს – I ან II ხარისხის.
შედარებით ხშირ გვერდით რეაქციას წარმოადგენდა დაღლილობა, კუჭ–ნაწლავის მოშლილობა (მათ შორის დიარეა, გულისრევა, სტომატიტი, დისპეფსია, ღებინება, გემოვნების დარღვევა, ანორექსია), კანის შეფერილობის შეცვლა.
პაციენტებში დიდი სიმსივნით, დაღლილობა, არტერიალური ჰიპერტენზია და ნეიტროპენია III ხარისხის, ლიპაზის დონის მომატება IV ხარისხამდე იყო ყველაზე გავრცელებული გვერდითი რეაქცია დაკავშირებული პრეპარტით მკურნალობასთან.
დიდი სიმსივნის სუნიტინიბით მკურნალობისას გვერდითი მოვლენები აღინიშნა კლინიკურ გამოკვლევებში პაციენტთა 5%. ქვემოთ მოყვანილია მონაცემები სისტემატიზირებული ორგანოთა სისტემების, სიხშირის და სიმძიმის ხარისხის მიხედვით. ყოველი ჯგუფის შიგნით გვერდითი რეაქციები დალაგებულია სიხშირისა და სიმძიმის ხარისხის კლების მიხედვით: ძალიან ხშირად (≥1/10), ხშირად (≥1/1000 –დან
გულ–სისხლძარღვთა სისტემის მხრიდან: ძალიან ხშირად – არტერიული წნევის მომატება; ხშირად – მარცხენა პარკუჭის განდევნის ფრაქციის შემცირება, ვენოზური თრომბოემბოლიები (ფილტვის თრომბოემბოლია, ღრმა ვენების თრომბოზი); ზოგჯერ – გულის უკმარისობა, გულის შეგუბებითი უკმარისობა, მარცხენა პარკუჭის ფუნქციის დარღვევა; იშვიათად – QT ინტერვალის გახანგრძლივება, წინაგულების ციმციმი და თრთოლვა „პირუეტის“ ტიპის.
საჭმლის მომნელებელი სისტემის მხრივ: ძალიან ხშირად – გემოვნების გაუკუღმართება, დიარეა, ღებინება, გულისრევა, სტომატიტი, მუკოზიტი, დისპეფსია, მუცელში ტკივილი,; ხშირად – ანორექსია, ყაბზობა, ენის ნევრალგია, მეტეორიზმი, პირის სიმშრალე და ტკივილი, გასტროეზოფაგალური რეფლუქსი; ზოგჯერ – პანკრეატიტი, იშვიათად – კუჭ–ნაწლავის პერფორაცია.
ცნს–ის მხრივ: ძალიან ხშირად – თავის ტკივილი; ხშირად – თავბრუსხვევა, პარესთეზია, უძილობა ან მომატებული ძილიანობა, დეპრესია.
სასუნთქი სისტემის მხრივ: ძალიან ხშირად – ცხვირიდან სისხლისდენა; ხშირად – ქოშინი, საყლაპავ– ხორხის ტკივილი.
შარდ–გამომყოფი სისტემის მხრივ: ხშირად – ქრომატურია (შარდის ფერის შეცვლა).
ძვალ – სახსართა სისტემის მხრივ: ხშირად–კიდურებში ტკივილი, ართრალგია, მიალგია.
ენდოკრინული სისტემის მხრივ: ხშრად– ჰიპოთირეოზი, თირეოტროპული ჰორმონის მომატება.
სისხლწარმომქმნელი სისტემის მხრივ: ძალიან ხშირად – ანემია, ნეიტროპენია, თრომბოციტოპენია, ხშირად – ლეიკოპენია.
დერმატოლოგიური რეაქციები: ძალიან ხშირად – კანის ფერის ცვლილება, ერითროდიზესთეზია, გამონაყარი (ერითემატოზული. ლაქოვანი, პაპულოზური, გენერალიზებული, ფსორიაზისმაგვარი), ბებერები, ხშირად – თმის ფერის შეცვლა, კანის სიმშრალე, ერითემა, ალოპეცია, კანის გაუხეშება, კანის ქავილი, ექსფოლიატიური დერმატიტი.
სხვა: ძალიან ხშირად – ასთენია, მომატებული დაღლილობა; ხშირად – ლიპაზის დონის მომატება სისხლში, ცრემლდენა, წონის შემცირება, გრიპი, ცხელება, შემცივნება, პერიფერიული შეშუპებები, პერიორბიტალური შეშუპება, გაუწყლოვნება, ჰიპოთირეოზი, სისხლის შრატში კრეატინ ფოსფოკინაზის და ამილაზის მომატება; ზოგჯერ – სიმსვნიდან სისხლდენა, გრიპისმაგვარი სინდრომი. პაციენტებში მეტასტაზებით თავის ტვინში ან შექცევადი ლეიკოენცეფალოპათიის სინდრომით აღინიშნა კრუნჩხვის შემთხვევები.
უკუჩვენებები:
ორსულობა;
ლაქტაცია;
ბავშვთა ასაკი (პრეპარატის ეფექტურობა და უსაფრთხოება არ არის დადგენილი);
პრეპარატისა და მისი კომპონენტების მიმართ მომატებული მგრძნობელობა;
სიფრთხილით: პაციენტებში QTინტერვალის გახანგრძლივებით ანამნეზში. პაციენტები, რომლებიც ღებულობენ ანტიარითმულ პრეპარატებს ან პაციენტებში გულის დაავადებებით: ბრადიკარდია ან ელექტროლიტური ბალანსის დარღვევა, ასევე ღვიძლისა და თირკმლის ნაკლოვანება.
სიფრთხილეა საჭირი და დოზის შემცირება თუ სუნიტინიბთან ერთად მიიღება CYP3A4 იზოფერმენტის ძლიერი ინჰიბიტორი, რომელსაც შეუძლია სისხლის პლაზმაში გაზარდოს სუნიტინიბის კონცენტრაცია.
ჭარბი დოზირება:
მკურნალობა: სიმპტომატურია; აუცილებლობისას საჭიროა ღებინების გამოწვევა და კუჭის ამორეცხვა. სპეციფიური ანტიდოტი არ არსებობს.
სხვა წამლებთან ურთიერთქმედება:
პრეპარატები, რომლებიც ზრდიან სუნიტინიბის კონცენტრაციას სისხლის პლაზმაში:
სუნიტინიბის მალეატის ერთჯერადი დოზის მიღებისას CYP3A4 ინჰიბიტორთან – კეტოკონაზოლთან შესაძლებელია სუნიტინიბისა და მისი ძირითადი აქტიური მეტაბოლიტის Cmax და AUC გაზრდა ჯანმრთელ მოხალისეებში შესბამისად 49%–ით და 51%–ით შესაბამისად.
სუტენტისა და CYP3A4–ის სხვა ინჰიბიტორების (მათ შორის, რიტონავირი, იტრაკონაზოლი, ერითრომიცინი, კლარითრომიცინი ან გრეიფრუტის წვენი) ერთდროული მიღებისას შესაძლებელია სუნიტინიბის კონცენტრაციის მომატება.
უნდა მოერიდოთ სუტენტისა და CYP3A4–ის ინჰიბიტორების ერთდროული მიღებას ან არჩეული უნდა იქნას ალტერნატიული პრეპარატი მინიმალური CYP3A4–ის ინჰიბირების უნარით. თუ ეს შეუძლებელია სუტენტის დოზა უნდა შემცირდეს.
პრეპარატები, რომლებიც ამცირებენ სისხლის პლაზმაში სუნიტინიბის კონცენტრაციას:
სუნიტინიბის ერთჯერადი დოზისა და CYP3A4–ის ინდუქტორის, რიფამპინის ერთდროული მიღბისას ქვეითდება Cmax და AUC ჯანმრთელ მოხალისეებში 23% და 46%–ით შესაბამისად.
სუტენტისა და CYP3A4–ის სხვა ინდუქტორების (მათ შორის, დექსამეტაზონი, ფენიტოინი, კარბამაზეპინი, რიფამპიცინი, ფენობარბიტალი ან კრაზანა) შესაძლებელია სუნიტინიბის კონცენტრაციის შემცირება.
უნდა მოერიდოთ სუტენტისა და CYP3A4–ის ინდუქტორების ერთდროულ მიღებას ან არჩეული უნდა იქნას ალტერნატიული პრეპარატი მინიმალური CYP3A4–ის ინდუქციის უნარით. თუ ეს შეუძლებელია სუტენტის დოზა უნდა გაიზარდოს.
